巴戟天寡糖胶囊研究注册情况综述

研究背景:
巴戟天为茜草科(Rubiaceae)巴戟属植物巴戟天(Morinda officinalis How)的根,中国军事医学科学院和北京同仁堂股份有限公司联合开发成纯植物抗抑郁5类新药,该产品为全球第二个纯天然植物成份的抗抑郁药。巴戟天水提取物巴戟天寡糖成份,遂在活性评价的导向下,运用萃取、透析、多种柱层析分离方法及化学和波谱学结构分析手段,鉴定了巴戟天水提取物中与其抗抑郁活性相关的7个的单体化合物,这些化合物为一组理化性质和生物活性相近的菊淀粉型寡聚糖,构成了巴戟天水提取物中的抗抑郁活性部位。90年代初在植物药筛选中,发现植物巴戟天的寡糖提取物可能具有抗抑郁作用,并在多种动物及离体实验模型中得到证实。研究表明其有效组份为菊淀粉型寡糖,即由一个葡萄糖与2~6个果糖形成寡糖聚体。其中3~5聚糖在国外是一甜味剂、食品添加剂或功能食品。巴戟天寡糖中则存在较多的4~7聚果糖,是抗抑郁作用的主要有效组份。实验证明巴戟天寡糖不但在多种动物模型上显示抗抑郁作用,而且毒性极低。在采用现代药理学方法研究巴戟天寡糖的药理作用过程中,首次发现其具有抗抑郁作用。能提高利血平化小鼠脑内降低的神经单胺递质含量,显著改善利血平化小鼠的诸多体征。药理学研究表明:在小鼠悬尾、强迫游泳等经典的抑郁动物模型实验中药效活性显著。同时研究还发现其具有抗应激和壮阳作用,可以改善抑郁患者的无欲和性功能低下状态。深入研究证实,巴戟天寡糖可能提高大鼠脑内皮层和海马Gs蛋白α亚基的mRNA 表达;可使皮层、海马和下丘脑激活态下的腺苷酸环化酶活性增强;可提高大鼠脑内神经营养因子的表达;对皮质酮诱导的神经元损伤或凋亡具有保护作用。巴戟天寡糖的这一作用与经典的三环类抗抑郁药地昔帕明一致,并可能是其作用机理之一。急性毒理和慢性毒理研究均未发现与药物有关的明显毒性反应。
巴戟天寡糖胶囊的临床前研究由中国军事医学科学院和北京同仁堂股份有限公司共同完成,2006年由太原市诚诚医药科技有限公司组织发起全国10个药物临床试验机构进行临床研究,并向国家食品药品监督管理总局进行生产注册申报;2012年5月通过生产注册,同年投放国内外市场,2014年再次进行Ⅳ期临床研究。
巴戟天寡糖胶囊制剂规格
该制剂为胶囊剂,其活性成分是巴戟天寡糖,每粒胶囊含巴戟天寡糖原料药300mg。
巴戟天寡糖胶囊质量标准
制订了巴戟天寡糖胶囊临床用质量标准草案。规定本品含巴戟天寡糖有效部位(以菊淀粉型寡糖3~9聚体计)不得低于25mg/粒,含菊淀粉型寡糖5聚体(5糖)不得低于3mg/粒。鉴别项下方法能够说明巴戟天寡糖的存在。检查项符合中国药典2000年版一部附录有关规定。含量测定方法为高效液相色谱法,该方法准确、灵敏、专一、空白辅料对测定无干扰,能有效控制本品质量。
巴戟天寡糖胶囊稳定性研究结果
巴戟天寡糖胶囊经铝铂水泡眼密封包装后,室温留样考察到12个月,胶囊剂外观未变,崩解时限合格,含量未见下降。由此表明:本品稳定性良好,其有效期暂定2年。Ⅰ期临床研究综述
Ⅰ期临床研究期限:2006年2月到2006年03月,由北京大学第六医院(北京大学精神卫生研究所) 单中心完成。
研究目的
确定在中国健康受试者中,单次口服巴戟天寡糖胶囊50~1000毫克(6个剂量组)及多次口服巴戟天寡糖胶囊800毫克 1次/日,连续服药7天后,探讨巴戟天寡糖胶囊的安全性和耐受性。为Ⅱ期临床试验的剂量确定、给药途径、给药疗程和制定给药方案提供理论依据。
接受药物的受试者数目
总计42位受试者:男性21位,女性21位(单剂量组:男性16位,女性16位;多剂量组:男性5位,女性5位)。
结果
42名受试者,全部完成研究,且未出现具有临床意义的不良事件、心电图、实验室检查和生命体征。
结论
本研究中国健康受试者中单次口服巴戟天寡糖50~1000毫克或800mg/日连续7天口服,均能被很好地耐受。
Ⅱ期临床研究综述
Ⅱ期临床研究期限:2006年05月~2007年02月,由6个药物临床试验机构共同完成,共入组病例361例(试验高剂量组119例、试验低剂量组121例、对照组121例)。经数据盲态审核判定,356例受试者进入FAS人群(试验高剂量组119例、试验低剂量组119例、对照组118例),343例受试者进入PP人群(试验高剂量组116例、试验低剂量组114例、对照组113例),共脱落、剔除18例。
研究结果
6周末以汉密尔顿抑郁量表减分率(≥50%)评价疗效:对照组有效率70.34%;试验高剂量组有效率66.39%;试验低剂量组有效率68.91%,三组间比较差异无统计学意义(P>0.05);按中心分层的CMHχ2检验结果显示,试验高剂量组、试验低剂量组与对照组组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组率差的非劣效性检验合格(P<0.05)。
安全性评价
安全性指标及不良反应综合评价结论:在整个试验过程中三组共发生与研究药物有关的不良事件73例,其中试验高剂量组30例;试验低剂量组20例,对照组23例,对照药氟西汀片的不良反应率与文献报道值一致。试验药巴戟天寡糖胶囊主要不良反应主要表现为恶心、头晕、口干、便秘等,但不影响临床试验用药,也未对受试者造成健康损害,说明试验药物在治疗剂量下基本无毒副作用,安全性好。
Ⅲ期临床试验综述
Ⅲ期临床试验期限:2007年03月~2008年01月,由9个药物临床试验机构共同完成,共入选病例613例;FSA数据集587例,其中试验组351例,对照组117例,安慰剂119例,PP数据集574例,其中试验组346例,对照组112例,安慰剂116例,共脱落、剔除39例。
研究结果
6周末以汉密尔顿抑郁量表减分率(≥50%)评价疗效: FAS数据集:对照组有效率72.65%,试验组有效率71.23%;安慰剂组有效率36.97%;PP数据集:对照组有效率75.89%,试验组有效率72.25%;安慰剂组有效率37.93%,两个数据集的三组间比较差别有统计学意义(<0.01),按中心分层的CMHχ2检验结果显示,对照组、试验组分别安慰剂组比较,差别有统计学意义(P<0.01)。且试验组与对照组两组率差非劣效性检验合格(P<0.05)。巴戟天寡糖胶囊非劣于对照药氟西汀片。
安全性评价
Ⅲ期临床试验三组共发生不良事件(不良反应) 118例,占总样本量的19.25%,其中试验组64例;对照组28例,安慰剂组26例。
试验过程中发生与试验药物无关的严重不良事件2例。
研究结论
(1)巴戟天寡糖胶囊治疗抑郁症的疗效优于安慰剂,不劣于氟西汀的疗效;(2)巴戟天寡糖胶囊对中医证候的的疗效优于氟西汀;(3)巴戟天寡糖胶囊对抑郁伴发的焦虑有效;(4)巴戟天寡糖胶囊在治疗剂量下不良反应轻微,安全性好。
于2012年5月获国家食品药品监督管理总局生产注册批件,同期在国内市场市场销售,现在我们仍继续进行Ⅳ期上市后(中国法规要求)再评价临床研究。
市场前景
该产品为中国首个(全球第二个)经植物提取的抗抑郁新药,适应于抑郁症的治疗。已进入中国各大、中型医院,为抑郁症患者提供了新的治疗药物,由于其属于精神类药物,根据《中华人民共和国药品管理法》规定,本品为处方药,不得进入OTC市场。该产品上市2年后,年利润1.2亿元人民币,并随着市场的拓展,年生产总值与利润将逐年递增,预期最终年产值达10亿元人民币。目前,北京同仁堂股份有限公司正致力于向海外市场拓展,为进入欧洲市场即根据欧洲各国的药政法规进行注册前的准备工作。
诚诚医药公司提供服务
一个新药产品能否注册上市,熟悉掌握中国国家食品药品监督管理总局的政策法规、技术审评要求、在充分了解临床前研究资料的前提下,做出风险(注册失败)与受益(注册成功)评估,为企业提供可行性分析计划。
组织发起全国具有权威的国家药物临床试验机构(单位),开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究,同时,诚诚医药公司将跟踪每一个单位的每一个受试者,协助研究者(医生)对受试者进行血细胞、肝、肾功能、尿液、心电图检测;由研究者对受试者服药后的疗效采用国际公认的评价工具即HAMD17量表做出有效性评定,诚诚医药配出临床监查员(CRA)、临床研究协调员(CRC),全程跟踪研究过程,确保研究质量。
临床研究审报(报批)资料是该产品用于人体试验全部过程及结果的信息载体,其中涉及到政策法规、精神卫生专业知识、临床研究方案设计、临床试验数据分析、安全性评价、研究结论等,是至关重要的报批文件,该文件资料将接受国家食品药品监督管理总局新药审评中心的专业技术评审,它将决定该产品报批的成功与否。
依据国家食品药品监督管理总局法规规定,该产品为5类新药须进行产品上市后Ⅳ期临床研究再评价,为生产批文的再注册提供依据,该项研究我们正在进行。
为企业开拓市场提供文献及该产品的技术资料支承。
诚诚医药公司服务流程
1.签订委托合同;
2.受托方诚诚医药科技接受北京同仁堂股份有限公司该产品相关文件资料,即国家食品药品监督管理总局临床试验批件、临床前研究资料包括立题依据、药效学资料、急性毒性试验资料、长期毒性试验资料等;
3.提供风险评估报告;
4.提供临床研究计划;
5.筛选国家药物临床试验机构(医院);
6.撰写临床试验方案、设计研究病历及CRF表、研究者手册、知情同意书等;
7.组织发起多中心临床研究启动会、培训会;
8.与分中心签订委托合同,启动并运行分中心临床研究;
9.配临床监查员(CRA)、临床研究协调员(CRC),全程跟踪研究过程;
10.研究结束,临床研究数据统计分析、撰写研究报告等;
11.撰写报批资料;
12.提交北京同仁堂股份有限公司报批资料,并上报国家食品药品监督管理总局新药审评中心;
13.获得生产注册批件。


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